按照政党组阁的原则，应由议会中多数党组成内阁。因此，宋教仁一时成为全国极为瞩目的人物，人们都认定：宋教仁一定会出任总理，执政组阁。正当这位年轻的政治家准备大展宏图之时，他没有想到，一只黑手正向他伸来。
12月间，出身帮会的陈其美旧部应桂馨在赵秉钧亲信内务部秘书洪述祖的引领下，在北京晋见了总理赵秉钧和总统袁世凯，并答应“毁宋酬勋位”。1913年3月20日夜，应桂馨指使暴徒武士英在上海沪宁车站，枪杀了宋教仁。
宋案发生后，陈其美在宋教仁的遗体旁愤愤频呼：“此事真不甘心!”他事先已经获得了一些蛛丝马迹，曾经警告过宋教仁要注意戒备，但宋漫不经意，导致发生惨剧。
之后，陈其美迅速行动起来，利用自己手中掌握的广泛的社会关系，很快就发现了应桂馨主使暗杀的密谋。当时，袁世凯政府和共和党散布大量流言，甚至国民党内部都有人怀疑是陈其美暗杀了宋教仁。但租界当局在革命党人的协助下，于23日即逮捕了应桂馨，搜获大量证据，流言不攻自破。袁世凯政府收买凶手暗杀宋教仁的真相终于大白于天下。